Gli alcaloidi pirrolizidinici (abbrev. AP) sono un gruppo di alcaloidi strutturalmente derivanti dalla pirrolizidina.

In natura

In natura solo gli AP 1,2 insaturi sono tossici per l’uomo e per gli animali. Le piante contengono sia AP nella loro forma parentale che nelle forme tipo N-Ossido o ammino-ossido.  Gli AP N-Ossido, generalmente chiamati APNO, se ingeriti vengono metabolizzati dal fegato e trasformati in AP a tutti gli effetti.

I singoli AP hanno un nome specifico e tra questi abbiamo:

  • lycopsamina
  • senecionina
  • seneciphyllina
  • seneciphyllina
  • retrorsina
  • echimidina
  • lasiocarpina
  • senkirkina

Gli AP più tossici di tutti sembrerebbero essere:

  • monocrotalina,
  • lasiocarpina,
  • riddeliina.

Meccanismo di intossicazione

Gli effetti nocivi da assunzione di AP sono principalmente di due tipi:

  • Acuti
  • Cronici

Nel primo caso (intossicazione acuta) si parla di ingestione, in un periodo molto breve, di quantità molto alte di AP. Questo causerebbe l’insorgenza di malattie epatiche veno-occlusive associate ad alta mortalità. Nel secondo caso (intossicazione cronica), l’assunzione degli AP avviene per periodi molto lunghi ed in piccole quantità. Come effetti negativi associati abbiamo l’insorgenza di cirrosi epatica e possibilità anche di tumori.

Legislazione attuale

L’Unione Europea ad oggi non ha emanato alcuna direttiva in merito agli AP e nemmeno lo Stato Italiano ha promulgato leggi in merito, ma ciò non significa che non sia stato fatto niente.

L’EFSA negli ultimi anni ha preso in considerazione il tema diverse volte per stabilire il livello di rischio per la salute pubblica. Sono particolarmente importanti i suoi tre approfondimenti (2011, 2016 e 2017) nei quali sono stati presi in considerazione i numerosi studi scientifici pubblicati fino a quel momento. L’ultima dichiarazione dell’EFSA è del 2017 intitolata “Risks for human health related to the presence of pyrrolizidine alkaloids in honey, tea, herbal infusions and food supplements“. In questo documento è stato ribadito come gli AP siano potenzialmente genotossici e cancerogeni.

Non potendo affermare che gli AP non siano mai tossici (nonostante alcuni di essi siano meno dannosi di altri) ma che siano sempre e comunque potenzialmente dannosi, l’EFSA ha deciso quindi di applicare il metodo del MARGINE DI ESPOSIZIONE (MOE).

Per definizione il MOE rappresenta “il rapporto tra due fattori che, in una data popolazione, valuta il quantitativo di sostanza alla quale un effetto avverso minimo, ma misurabile viene osservato per la prima volta e il livello di esposizione alla sostanza in questione”.

Questo tipo di approccio viene adottato dall’EFSA quando non si può stabilire con certezza la dose giornaliera tollerabile di una determinata sostanza.  Generalmente accade con le sostanze genotossiche e cancerogene come gli AP.

Gli scienziati cercano di trovare quindi l’intervallo di dosaggio entro il quale è possibile che la sostanza causi una lieve ma comunque misurabile incidenza di tumori o altri potenziali effetti avversi.

Al di sotto di questo intervallo c’è il limite inferiore dell’intervallo di confidenza relativo alla dose di riferimento, o BMDL10, e viene calcolato attraverso specifici esperimenti sugli animali. Dividendo questo limite con l’esposizione dell’uomo alla determinata sostanza, si calcola il margine di esposizione.

Il margine di esposizione dà quindi il livello di allarme per la salute pubblica in merito alla presenza di una sostanza negli alimenti, ma non ne misura il rischio.

L’EFSA ha deciso di fissare in via generale per tutte le sostanze genotossiche e cancerogene (come gli AP) un margine di esposizione a 10.000, basato sul BMDL10: sopra questo numero, c’è una bassa preoccupazione, al di sotto invece bisogna stare attenti.

Come si calcola il MOE

Il BMDL10 è stato fissato dall’EFSA a 237 µg/kg di peso corporeo al giorno. Questa particolare quantità è stata estrapolata da uno studio effettuato nel 2003 dal National Toxicology Programme dello United States Department of Health and Human Services.

Essa deriva infatti dall’incidenza di emangiosarcoma al fegato rilevata in ratti femmina esposti alla riddelliina. I ratti esposti a 237 µg/kg di peso corporeo di riddelliina hanno sviluppato questo particolare tumore, mentre quelli esposti a quantità inferiori no.

Se dividiamo questi 237 µg/kg di peso corporeo al giorno per la quantità a cui i consumatori potrebbero essere esposti agli AP, otteniamo il margine di esposizione.

Se questo numero è superiore ai 10.000, l’allarme è basso. Quando è inferiore ai 10.000, invece, l’allarme è alto.

Grazie a questi dati possiamo calcolare la quantità limite di AP in mg per kg di peso corporeo che può essere assimilata:

Al di sopra del valore di 0.0237 µg/kg di peso corporeo si presenta rischio per la salute pubblica. 

Dosi di esposizione agli AP

L’EFSA nel 2016 ha pubblicato un report contenente una valutazione dell’esposizione dei consumatori ai AP presenti in alcuni tipi di alimenti, come i:

  • Miele
  • Tè e infusi
  • Integratori (polline, estratti di piante e di alghe tipo spirulina e clorella)
  • Altri cibi (spinaci processati e surgelati, mix di erbe non specificate, té ed infusi per bambini, pasti preparati a base di verdure)

Sulla base di questa ricerca, nel 2017 l’EFSA ed il CONTAM hanno pubblicato un parere contenente la quantificazione dell’esposizione ai AP, calcolata specificatamente per:

  • Fasce di età.
  • Tipo di consumatori (tutti i consumatori nella loro generalità o solo i consumatori di quello specifico alimento).
  • Il consumo di quello specifico alimento (medio oppure alto, quindi se se ne fa un consumo nella media, oppure se ne siamo avidi mangiatori).
  • Il rischio (cronico o acuto).

Rischio acuto

Nel documento EFSA si riporta che la dose più piccola rilevata che ha causato effetti di tipo acuto (e mortali) bel breve periodo è compresa tra 1000 – 3000 mg per Kg di peso corporeo al giorno. Questa dose è stata estrapolata dal caso dei due bambini intossicati negli Stati Uniti (con un morto pochi giorno dopo l’ospedalizzazione). Nel report dell’OMS si è calcolato che, ipotizzando che il bambino pesasse circa 5,5 kg, avrebbe assunto un totale di circa 3000 mg per Kg di peso corporeo al giorno, principalmente riddelliina e retrorsina.

Considerando tutte le stime, anche quelle di esposizione più elevata calcolate per le fasce d’età più deboli, siamo comunque ben sotto questo livello.

EFSA/COMTAN hanno quindi dichiarato che c’è un basso allarme correlato all’esposizione acuta ai AP attraverso il consumo di té ed infusi. Per quanto riguarda gli estratti di piante, sono stati presi in considerazione quelli a base di piante notoriamente sintetizzatrici di AP, tra questi quelli alla borragine e alla canapa acquatica (venduti in capsule o pastiglie in erboristeria).

I livelli di esposizione potrebbero partire da circa 0.89 mg per Kg di peso corporeo al giorno fino a 1800 mg per Kg di peso corporeo al giorno. Quindi nel peggiore dei casi si ricade nel range di pericolo per esposizione acuta (1000 – 3000 mg per Kg di peso corporeo al giorno).

Dose di rischio acuto 1000-3000 mg per Kg di peso corporeo al giorno

Tè, infusi e mieleOk
Estratti di pianteFino a 1800 mg per Kg di peso corporeo al giorno

In altre parole non c’è un vero e proprio allarme per l’esposizione acuta ad AP, a meno del caso di estratti derivati da piante notoriamente produttrici di AP.

Passando ora al polline ed al miele le stime di contaminazione si attestato nell’intervallo 3 – 44 mg/kg per kg di peso corporeo, quindi molto al disotto della soglia di rischio.

Rischi cronici

Nella valutazione dei rischi cronici la situazione si complica in quanto entrano in gioco il margine di esposizione calcolato sulla base della possibilità di esposizione minima o massima ai AP contenuti nei vari alimenti.

Consumatori normali

Considerando i consumatori normati e valutando le fasce più deboli (bambini ed anziani) la situazione è quella sotto riportata:

Bambini12-36 mesi0.0484 mg per kg di peso corporeo al giorno MOE:4900
AnzianiOltre i 75 anni0.0418 mg per kg di peso corporeo al giorno MOE:5700

Prendendo in considerazione i grandi consumatori invece la situazione è:

BambiniSotto i 12 mesi0.185 mg per Kg di peso corporeo al giornoMOE:1300
Bambini12-36 mesi0.214 mg per Kg di peso corporeo al giorno MOE:1100
AnzianiOltre i 75 anni0.1272 mg per Kg di peso corporeo al giorno MOE:1900

In tutti i casi il MOE è minore di 10000 quindi si prospetta una situazione di rischio.

Consumatori di tè ed infusi

Considerando i consumatori normati di té e infusi:

Giovani0.228 mg per Kg di peso corporeo al giornoMOE:1000
Adulti 0.0547 mg per Kg di peso corporeo al giorno MOE:4300

Per i grandi consumatori:

Giovani0.307 mg per Kg di peso corporeo al giornoMOE:722
Adulti 0.1581 mg per Kg di peso corporeo al giorno MOE:1500

Dalle analisi effettuate si può notare come siano stati trovati dai 17 alle 28 molecole di AP diverse.

Consumatori di miele

Sono stati calcolati anche i livelli di esposizione per miele in vendita, nei quali sono stati trovati dalle 8 alle 19 molecole di AP diverse.

Giovani0.027 mg per Kg di peso corporeo al giornoMOE:9000
Adulti0.0074 mg per Kg di peso corporeo al giornoMOE:32000

Per i grandi consumatori:

Giovani 0.0311 mg per Kg di peso corporeo al giorno MOE:7700
Adulti 0.0176 mg per Kg di peso corporeo al giorno MOE:13500

Come si può vedere, i MOE inferiori a 10.000, e quindi ad alto rischio, si riscontrano soltanto nella fascia giovane della popolazione.

Le raccomandazioni EFSA/CONTAM

Il CONTAM conclude dicendo che i MOE calcolati per tutti i consumatori, sia normali che grandi, indicano delle possibili preoccupazioni per la salute umana, in particolare nei confronti dei grandi consumatori di tè ed infusi a base di erbe. Per quanto riguarda il miele, invece, c’è un allarme maggiore per i bambini, che sono tra i maggiori destinatari del prodotto e che, essendo piccoli, sopportano dosi di AP minori per via del basso peso corporeo. EFSA/CONTAM ha anche dichiarato la necessità di monitorare gli AP ed i rispettivi APNO, nonché invita la comunità scientifica a continuare ad investigare per trovare nuove tipologie di alcaloidi.